Thuốc đồng vận thụ thể GLP – 1 và cơ chế đa tác động trong điều trị đái tháo đường típ 2

1. Cơ chế bệnh sinh và tiến triển của bệnh đái tháo đường típ 2.

Đái tháo đường típ 2 (ĐTĐ típ 2) là bệnh lý phức tạp và tiến triển với các biến chứng ảnh hưởng nhiều hệ cơ quan. Sinh lý bệnh nền tảng của ĐTĐ típ 2 là sự đề kháng insulin ở mô ngoại biên, tiến triển của suy tế bào beta tụy gây giảm tiết insulin cuối cùng dẫn đến tăng glucose huyết mạn tính liên quan đến tăng nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn. Do vậy, bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có bệnh suất và tử suất cao hơn so với người khỏe mạnh.

Ở người khỏe mạnh, đáp ứng tiết insulin sau ăn pha đầu ức chế giải phóng glucose từ gan, ức chế tiết glucagon nên ức chế sự tăng glucose huyết khi thức ăn hấp thu từ ruột. Tuy nhiên, trong giai đoạn sớm của suy tế bào beta ở ĐTĐ típ 2 đáp ứng này bị giảm đi, insulin không được tiết đủ và kịp thời để giảm glucose huyết sau bữa ăn. Tăng glucose huyết sau ăn mạn tính gây ngộ độc tế bào beta, tạo vòng luẩn quẩn giảm tiết insulin, tăng glucose huyết và tổn thương tế bào beta nặng hơn. Khi suy chức năng tế bào beta tiến triển, glucose huyết đói cũng dần rối loạn.

                                                     Hình 2: Sự tiết insulin ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 và người khỏe mạnh

      2. Thách thức trong điều trị đái tháo đường típ 2.

Việc điều trị ĐTĐ típ 2 bằng các thuốc nếu không được theo dõi chặt chẽ có thể gây biến chứng hạ đường huyết. Bên cạnh đó, các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyến hóa khác thường có sẵn ở người ĐTĐ típ 2, nếu không được kiểm soát tốt sẽ dẫn đến các biến cố. đó khuyến cáo từ các hiệp hội lâm sàng ADA, EASD nêu rõ tầm quan trọng của việc kiểm soát đa yếu tố để cải thiện được chức năng tế bào beta, giảm nguy cơ hạ đường huyết do thuốc, giảm các biến chứng ĐTĐ cũng như biến cố tim mạch, biến cố thận.

Hình 3: Phương pháp tiếp cận nhiều mặt giảm rủi ro biến chứng ĐTĐ (ADA 2022)

Một vài thuốc điều trị ĐTĐ típ 2 hiện nay có thể không mang lại kiểm soát đường huyết bền vững, một vài thuốc gây tăng cân, và một số thuốc có tăng nguy cơ hạ đường huyết và/hoặc không làm chậm tiến trình suy giảm tế bào bêta. Vì vậy, cần một liệu pháp khắc phục những nhược điểm trên và đơn giản, linh hoạt, dễ dàng sử dụng cho người bệnh.

     3.  Hiệu ứng incretine và ứng dụng đặc tính sinh lý của GLP – 1 tự nhiên.

Incretin là các hormone peptide (Glucagon like peptide – 1: GLP – 1 và glucose-dependent insulinotropic polypeptide: GIP) được tế bào L và K ở đoạn xa ruột non và đại tràng bài tiết nhanh vào máu kích thích tụy tiết insulin đáp ứng khi thức ăn vào đường tiêu hóa. Hiệu ứng incretin đặc trưng bởi hiện tượng khi dùng glucose đường uống làm tăng nồng độ insulin huyết tương cao hơn so với truyền glucose tĩnh mạch, dù glucose huyết tương đồng.

Sự đáp ứng trực tiếp giữa thức ăn với tế bào L, K là kích thích chính với sự bài tiết GLP- 1 và GIP; ngoài ra có sự đóng góp của các yếu tố thần kinh, nội tiết (acetylcholine, gastrin-releasing peptide). Sự tiết GLP-1 diễn ra theo hai pha: pha sớm kéo dài 15-30 phút (do yếu tố thần kinh, nội tiết), pha sau dài hơn khoảng 30-60 phút (do tiếp xúc của chất dinh dưỡng với ruột non). Nghiên cứu về nhịp tiết incretin sau các bữa ăn chuẩn ở người ĐTĐ2 và người khỏe mạnh thấy, ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 nồng độ GLP-1 tăng đạt đỉnh sớm sau bữa ăn chuẩn 45 phút, còn người bình thường GLP-1 tăng chậm hơn nhưng đạt đỉnh cao và kéo dài hơn trong thời gian từ 90-120 phút sau bữa ăn.

Hình 4: Nồng độ insulin và GLP-1 24h ở người khỏe mạnh. Nồng độ insulin tương quan có ý nghĩa với GLP-1, (Orskov, 1996)

Sự suy giảm nồng độ GLP-1 ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 so với bình thường đặc biệt là hiện tượng giảm bài tiết GLP-1 với bữa ăn đóng vai trò quan trọng trong sự suy giảm bài tiết insulin phụ thuộc glucose. Tình trạng suy giảm bài tiết GLP-1 này là nguyên nhân hay hậu quả của bệnh ĐTĐ típ 2. Các nghiên cứu và khảo sát còn nhiều tranh cãi nhưng người ta thấy tình trạng thiếu hụt GLP-1 chỉ xảy ra ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2, điều này gợi ý sự thiếu hụt GLP-1 là thứ phát của ĐTĐ típ 2. Sự bài tiết GLP-1 có thể được phục hồi khi cải thiện tốt tình trạng glucose huyết của bệnh nhân ĐTĐ típ 2.

Mặt khác, đáp ứng tiết insulin ở người ĐTĐ típ 2 bị suy giảm với nồng độ GLP-1 tự nhiên (sinh lý), nồng độ này ~ khoảng > 40 pmol/L. Trên người khỏe mạnh nồng độ GLP-1 tự nhiên (dược lý) ~ 126 pmol/L. Một phát hiện rất thú vị là đáp ứng tiết insulin ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 được phục hồi khi đưa nồng độ GLP-1 về nồng độ tự nhiên 126 pmol/L như ở người khỏe mạnh.

Hình 5: Đáp ứng insulin với GLP-1giảm mạnh ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2nhưng hồi phục bởi nồng độ dược lý của GLP-1

Tuy nhiên GLP-1 tự nhiên bị bất hoạt nhanh chóng thông qua ly giải bởi enzym DPP-4 có ở khắp nơi. Thời gian bán hủy trung bình của GLP-1 tự nhiên trong cơ thể khoảng 2 phút. Vì vậy cần thiết phát triển những chất tương tự GLP- 1 người với thời gian tác dụng dài hơn giúp phục hồi được nồng độ GLP-1 về mức dược lý như các thuốc đồng vận thụ thể GLP-1. Như vậy, người ĐTĐ típ 2 có sự suy giảm hiệu ứng incretin do nồng độ GLP-1 giảm so với người khỏe mạnh và thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 là giải pháp giúp khôi phục lại hiệu ứng này.

Thêm nữa, GLP-1 còn được chứng minh có vai trò ngăn chặn quá trình hình thành các sản phẩm hóa học trung gian tham gia làm suy giảm chức năng tế bào beta ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 như stress oxy hóa, quá trình viêm, các cytokine, ngộ độc lipid. Các tác dụng trung gian trên cũng cải thiện nhạy cảm của insulin trên tế bào cơ quan đích, giảm tổng hợp glucose ở gan, điều này cho thấy vai trò của GLP-1 trong vòng xoắn bệnh lý phức tạp của bệnh ĐTĐ típ 2.

     4.  Cơ chế đa tác động của đồng vận thụ thể GLP-1 trong điều trị ĐTĐ2.

Hoạt tính của GLP-1 tác dụng qua trung gian GLP-1 receptor, một thành viên của họ thụ thể seven-transmembrane G protein-coupled B1. Thụ thể này tìm thấy ở nhiều cơ quan, bao gồm tụy, thận, tim, dạ dày, phổi, ruột, tuyến yên, vùng đồi thị, dưới đồi và một số phần của hệ thần kinh ngoại biên hay trung ương.

• Tác động trên tiểu đảo tụy: GLP-1 có tác dụng như 1 tín hiệu giúp cho sự đáp ứng của tế bào beta với glucose, tác dụng dinh dưỡng tế bào, làm tăng cường biệt hóa hình thành tế bào beta từ tế bào tiền thân ở mô ống tụy và chống lại sự chết theo chương trình. GLP-1 kích thích tổng hợp insulin và ức chế tiết glucagon phụ thuộc glucose. Việc sử dụng hiệu ứng incretin ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 liên quan với sự giảm chức năng tế bào beta và đề kháng insulin ngay từ giai đoạn sớm của ĐTĐ.
• Tác động trên đường tiêu hóa: GLP-1 làm chậm làm rỗng dạ dày sau bữa ăn
• Tác động trên hệ thần kinh: Thụ thể GLP-1 biểu hiện ở các vùng não liên quan đến điều hòa nhập thức ăn (nhân bên, nhân lưng, nhân bụng của vùng dưới đồi). GLP-1 làm giảm cảm giác đói, giảm sự thèm ăn ở người nhịn đói, tăng cảm giác no bên cạnh làm chậm rỗng dạ dày. Tác động tương hỗ giữa trung ương và ngoại biên của GLP-1 khi thức ăn kích thích phóng thích GLP-1 từ ruột cùng sự giãn dạ dày sẽ kích hoạt đường thần kinh X hướng tâm, kích thích các tế bào tiết GLP-1 ở nhân bó đơn độc. Các con đường TKTW tham gia vào kiểm soát lượng thức ăn nhập gồm sự phóng thích GLP-1 ở nhân bó đơn độc và sự phóng chiếu của các neuron GLP-1 đến nhân cạnh não thất, nơi GLP-1 receptor kích thích sự chán ăn và/hoặc cảm giác no. Hoạt động GLP-1 làm tăng nhạy cảm insulin ở ngoại vi độc lập với sự tiết insulin ở tụy. GLP-1 làm tăng khả năng kích hoạt thần kinh phế vị ở gan, tụy, đường tiêu hóa truyền tín hiệu đến não làm tăng sự tiếp nhận glucose ở các mô ngoại vi. Các nghiên cứu gần đây trên chó thấy rằng hoạt động của GLP-1 trong não thúc đẩy tế bào tăng nhạy cảm với insulin để tăng thu nhận glucose vào tế bào cơ, tăng dự trữ glycogen ở gan, các tín hiệu này được truyền qua đường thần kinh.

Hình 6: Nhiều đặc tính sinh lý của GLP-1 trong cơ thể người

• Tác động trên mô gan: GLP-1 ức chế tân tạo glucose ở gan có thể thông qua ức chế tiết glucagon. GLP-1 làm tăng tổng hợp glycogen từ glucose trong tuần hoàn.
• Tác động trên tim mạch: GLP-1 người hoặc tái tổ hợp có thể tạo nên đa tác động bảo vệ tim mạch nhờ ngăn cản sự phát triển mảng xơ vữa, giảm lipoprotein gây xơ vữa mạch, giảm quá trình viêm, giãn động mạch nhờ cải thiện chức năng nội mạc, giảm huyết áp tâm thu có thể do tăng lợi niệu natri, cải thiện chức năng cơ tim nhờ tăng nồng độ AMPc trong tế bào cơ tim. Thừa cân và béo phì là nguy cơ độc lập của bệnh tim mạch ở người ĐTĐ típ 2, GLP-1 đã chứng minh được lợi ích giảm cân nhờ làm giảm khối lượng mỡ nội tạng và mỡ dưới da.

Các thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 thuộc 2 nhóm cấu trúc: (1) dựa trên polypeptide exendin-4: giống GLP-1 người 53%, có thời gian tác dụng ngắn (exenatide, lixisenatide); (2) dựa trên GLP-1 người thay đổi một vài acid amin nhằm bảo vệ phân tử khỏi bị giáng hóa bởi DPP-4, , tác dụng kéo dài (liraglutide (giống GLP-1 người tới 97%), semaglutide, albiglutide, dulaglutideQua nhiều nghiên cứu cho thấy,  các thuốc GLP-1 RA có nguồn gốc GLP-1 người mới có tác dụng bảo vệ tim mạch, còn các thuốc nguồn gốc exendin thì không. Nghiên cứu thế giới thực của E Longato tại Italy trên 2196 bệnh nhân thấy điều trị GLP-1 RA nguồn gốc người làm giảm tỷ lệ biến chứng tim mạch, giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim và nhập viện do bệnh tim mạch so với điều trị GLP-1 nguồn gốc exendin.

Kết luận: Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 có nguồn gốc người vừa giảm đường máu hiệu quả, vừa có tác dụng giảm cân, giảm các biến cố tim mạch chính và tỉ lệ tử vong.

Ths. BS. Nguyễn Trang Nhung

Khoa Nội tiết – Đái Tháo Đường, Bệnh viện Bạch Mai

Tài liệu tham khảo

1. Stratton IM, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405–12.
2. Jarrett RJ, et al. The Bedford Survey: tenyear mortality rates in newly diagnosed diabetics and normoglycaemic controls and risk indices for coronary heart disease in borderline diabetics. Diabetologia 1982; 22: 79–84.
3. Davidson MB. Type II diabetes: latest research on pathogenesis. Part I. West J Med 1985; 142: 219–29.
4. Polonsky KS, et al. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1988; 318: 1231–9.
5. Chang-Chen KJ, et al. Beta-cell failure as a complication of diabetes. Rev Endocr Metab Disord 2008; 9: 329–43.
6. Standl E. The importance of β-cell management in type 2 diabetes. Int J Clin Pract 2007; 61 (Suppl. 153): 10–19.
7. American Diabetes Association. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1):S144–S174 | https://doi.org/10.2337/dc22-S010.
8. Orskov C, et al. Secretion of the incretin hormones glucagon-like peptide-1 and gastric inhibitory polypeptide correlates with insulin secretion in normal man throughout the day. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 665–70.
9. During MJ, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection. Nat Med 2003; 9: 1173–9.
10. Holst JJ. The Physiology of Glucagon-Like Peptide 1.Physiol Rev 2007; 87: 1409–39.
11. jberg PV, et al. Four weeks of near-normalisation of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 199–207.
12. ll T, et al. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP in obese Type II diabetic patients. Diabetologia 2002; 45: 1111–9.
13. Orskov C, et al. Glucagon-like peptide 1 and appetite. Diabetes 1996; 45: 832–5.
14. Meier JJ, et al. Increased islet beta cell replication adjacent to intrapancreatic gastrinomas in humans. Diabetologia 2006; 49: 452–8.
15. Drucker D, Nauck M. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696–705.
16. Toft-Nielsen MB, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717–23Bài viết nằm trong chương trình hợp tác nhằm cập nhật kiến thức y khoa cho cộng đồng giữa Bệnh viện Bạch Mai và VPĐD Novo Nordisk.