Ths.BS. Nguyễn Trang Nhung
Khoa Nội tiết – Đái tháo đường, Bệnh viện Bạch Mai
Đái tháo đường típ 2 (ĐTĐ típ 2) là bệnh lý phức tạp và tiến triển, bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có nguy cơ biến chứng và tỷ lệ tử vong cao hơn so với người khỏe mạnh, nguyên nhân gây tử vong chủ yếu là do biến chứng tim mạch và biến cố thận. Các hướng dẫn điều trị đái tháo đường gần đây khuyến cáo các bác sỹ ưu tiên lựa chọn các thuốc không chỉ có tác dụng làm giảm đường huyết mà còn có tác dụng bảo vệ tim mạch, thận.
- Cơ chế bảo vệ tim mạch – thận của thuốc GLP-1 RA
- Cơ chế tác dụng bảo vệ tim mạch: GLP-1 người hoặc tái tổ hợp có thể tạo nên đa tác động bảo vệ tim mạch nhờ ngăn cản sự phát triển mảng xơ vữa, giảm lipoprotein gây xơ vữa mạch, giảm quá trình viêm, giãn động mạch nhờ cải thiện chức năng nội mạc, giảm huyết áp tâm thu có thể do tăng lợi niệu natri, cải thiện chức năng cơ tim nhờ tăng nồng độ AMPc trong tế bào cơ tim. Tuy nhiên, có sự khác biệt về cấu trúc phân tử giữa các thuốc GLP–1 RA: ( 1) dựa trên polypeptide exendin-4: giống GLP-1 người 53%, có thời gian tác dụng ngắn (exenatide, lixisenatide); ( 2) dựa trên GLP-1 người thay đổi một vài acid amin nhằm bảo vệ phân tử khỏi bị giáng hóa bởi DPP-4, tác dụng kéo dài, giống GLP-1 người 97% (semaglutide, albiglutide, dulaglutide). Nhiều nghiên cứu cho thấy, chỉ các thuốc GLP-1 RA có nguồn gốc GLP-1 người mới có tác dụng bảo vệ tim mạch, còn các thuốc nguồn gốc exendin không chứng minh được hiệu quả này.
- Nghiên cứu của Liraglutide cho thấy chất này cải thiện nhiều chỉ dấu nguy cơ tim mạch: giảm acid béo tự do, LDL cholesterol, giảm đỉnh tăng lipid sau bữa ăn so với giả dược. Điều trị kết hợp liraglutide và metformin trong 12 tuần làm giảm asymmetric dimethylarginin (ADMA), E-selectin, plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) và pro-insulin bên cạnh ĐH đói và HbA1c. Những sự cải thiện này không được quan sát thấy ở bệnh nhân dùng metformin đơn trị. Nghiên cứu của Semaglutide thấy làm giảm được nồng độ brain natriuretic peptide (BNP) và high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) là các chỉ dấu nguy cơ tim mạch.
Hình 1: Hiệu quả của Liraglutide kèm Metformin và Metformin đơn trị trên các chỉ dấu nguy cơ tim mạch
- Thừa cân và béo phì là nguy cơ độc lập của bệnh tim mạch ở người ĐTĐ típ 2, GLP-1 đã chứng minh được lợi ích giảm cân nhờ làm giảm khối lượng mỡ nội tạng và mỡ dưới da. Ngoài việc cải thiện HbA1c ở người lớn mắc bệnh ĐTĐ typ 2, GLP-1 RA cụ thể cũng đã được phê duyệt để giảm nguy cơ MACE ở BN ĐTĐ típ 2 người lớn đã có bệnh tim do xơ vữa (dulaglutide, liraglutide và semaglutide) hoặc nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch (dulaglutide) và để điều trị béo phì (liraglutide dưới da liều đến 3,0 mg/ngày; semaglutide dưới da liều đến 2,4 mg mỗi tuần). Các loại thuốc GLP-1 RA liều cao hơn gần đây đã chỉ ra lợi ích gia tăng đối với glucose và cân nặng ở liều GLP-1 RA cao hơn, với tỷ lệ người đạt được mục tiêu đường huyết cao hơn với cách tăng liều từng bước để cải thiện khả năng dung nạp đường tiêu hóa.
- Cơ chế tác dụng bảo vệ thận: Nhiều nghiên cứu đã chứng minh ảnh hưởng của GLP-1, các chất đồng vận thụ thể GLP-1, chất ức chế DPP-4 đến rối loạn chức năng thận, chúng đóng vai trò như biện pháp hữu hiệu ngăn ngừa và cải thiện các biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2. Receptor của GLP-1 truyền thông tin mARN được phát hiện tại tiểu cầu thận và các tế bào nội mạc mạch máu tiểu cầu thận. Trên các con chuột bị ĐTĐ được điều trị bằng exendin-4 thấy giảm được albumin niệu, mở rộng chất keo nền giữa các tế bào tiểu cầu thận, giảm viêm tiểu cầu thận, làm giảm sự bộc lộ của yếu tố biến đổi tăng trưởng (transforming growth factor – TGF- β1), loại bỏ chất collagen típ 4, giảm sự xâm nhập của đại thực bào, chống lại sự chết theo chương trình tại tiểu cầu thận và chống lại sự phì đại của tiểu cầu thận. Liraglutide được chứng minh làm giảm nồng độ các sản phẩn trung gian gây stress oxy hóa, 8-hydroxydeoxyguanosin, malondialdehyt, giảm bộc lộ nicotinamid adenine dinucleotide phosphate oxidase và TGF-β1 làm giảm albumin niệu. Một số nghiên cứu gợi ý GLP-1 làm giảm mạnh Angiotensin II giúp làm giảm áp lực lọc cầu thận. Như vậy, tác dụng bảo vệ thận của GLP-1 ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 dựa trên cơ sở kiểm soát tốt đường huyết, huyết áp, chuyển hóa lipid và những tác dụng trực tiếp trên tổ chức thận.
Hình 2: Cơ chế ngăn chặn biến chứng mạch máu của GLP-1 (Seino Y. 2013)
2. Hiệu quả bảo vệ tim mạch – thận qua nghiên cứu LEADER và phân tích hậu kiểm LEADER
- Thử nghiệm LEADER được bắt đầu vào năm 2010 trên 9340 bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ tim mạch cao nhằm đánh giá hiệu quả dài hạn của liraglutide trên kết cục tim mạch và nhiều biến cố lâm sàng quan trọng khác ở người trưởng thành ĐTĐ típ 2, hoàn thành vào năm 2015. Kết quả chính từ LEADER là Liraglutide làm giảm 13% tiêu chí gộp chính về tử vong tim mạch, NMCT không tử vong và đột quỵ không tử vong, giảm 22% tử vong tim mạch, 15% tử vong do mọi nguyên nhân. Số lượng cần điều trị (number needed to treat) để ngăn ngừa một biến cố trong vòng 3 năm là 66 đối với tiêu chí chính và 98 cho tử vong do mọi nguyên nhân.
Hình 3: Tiêu chí chính của LEADER
- Thử nghiệm LEADER cũng cho kết quả Liraglutide giảm 16% biến cố mạch máu nhỏ, giảm 22% bệnh thận mới mắc hoặc tiến triển nặng sau 3,8 năm, tác dụng này chủ yếu có được do giảm tỷ xuất xuất hiện macroalbumin niệu, tốc độ giảm eGFR ở nhóm bệnh nhân dùng liraglutide chậm hơn 2% so với giả dược và tỉ số A/C niệu ở nhóm Liraglutide tăng ít hơn.
Hình 4: Kết cục gộp trên thận (Macroalbumin niệu, tăng gấp đôi creatinine,
bệnh thận mạn giai đoạn cuối, tử vong do thận, n = 605)
- Phân tích hậu kiểm từ LEADER đánh giá hiệu quả tim-thận ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có nguy cơ tim mạch cao theo các phân nhóm BMI, các phân nhóm tăng huyết áp, tác động của thời gian mắc đái tháo đường, tiền sử mắc bệnh mạch máu nhỏ. Kết quả các phân tích cho thấy Liraglutide làm giảm nguy cơ tim – thận đồng nhất ở các nhóm BMI, các nhóm THA, bất kể thời gian mắc ĐTĐ và có hay không có tiền sử mắc bệnh mạch máu nhỏ.
Hình 5: Liraglutide làm giảm nguy cơ tim-thận tương đồng ở các nhóm BMI
Hình 6: Liraglutide làm giảm nguy cơ tim-thận tương đồng ở các nhóm THA
Hình 7: Liraglutide làm giảm nguy cơ tim-thận bất kể thời gian mắc ĐTĐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Michael A Nauck. Cardiovascular Safety and Benefits of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes: Findings From SUSTAIN 6 and PIONEER 6. Endocrinol., 29 March 2021.
2 Seino Y, Yabe D. 2013. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1: Incretin actions beyond the pancreas. J Diabetes Investig. 2013 Mar 18;4(2):108-30.
3 Sheahan KH. An overview of GLP-1 agonists and recent cardiovascular outcomes trials. Postgrad Med J 2020; 96: 156-161.
4 Marso SP et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–322.
5 Mann JFE et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:839–848.
6 Verma S et al. Presented at the American Heart Association Scientific Sessions 2018. November 11, 2018, Chicago, IL, USA.
7 Leiter LA et al. Presented at the American Heart Association Scientific Sessions 2018. November 11, 2018, Chicago, IL, USA.
8 Verma S et al. Presented at the American College of Cardiology 2019. March 16, 2019, New Orleans, LA, USA .
Bài viết nằm trong chương trình hợp tác nhằm cập nhật kiến thức y khoa cho cán bộ y tế giữa Bệnh viện Bạch Mai và VPĐD Novo Nordisk.
