Điều trị đái tháo đường hiện nay không chỉ dừng lại ở mục tiêu kiểm soát đường huyết đơn thuần mà cần kiểm soát toàn diện các yếu tố nguy cơ cho người bệnh. Đồng vận GLP – 1 (GLP-1 Receptor Agonist) là một trong số ít nhóm thuốc đáp ứng được các tiêu chí trên.
- Cơ chế tác động của thuốc đồng vận GLP-1
Incretin là các hormone dạng peptide (glucagon giống peptid 1 – GLP-1 và polypeptid kích thích insulin phụ thuộc glucose– GIP) được đường tiêu hoá bài tiết vào máu có tác dụng hạ đường huyết do kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose. GLP-1 còn ức chế tiết glucagon, kích thích tăng sinh và giảm chết theo chương trình tế bào β tụy động vật thí nghiệm. Người đái tháo đường type 2 có sự suy giảm hiệu ứng incretin do nồng độ GLP-1 giảm 30% so với bình thường. Thuốc đồng vận GLP-1 giúp khôi phục lại hiệu ứng này. Ngoài ra thuốc còn có thêm nhiều lợi ích khác đã được chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng do thụ thể GLP-1 có ở tế bào α và β của đảo tụy, tim, hệ thần kinh trung ương, thận, phổi và dạ dày ruột.
Hiện có 6 thuốc đồng vận GLP-1 được FDA chấp thuận, thuộc 2 nhóm cấu trúc: (1) dựa trên polypeptide exendin-4: giống GLP-1 người 53%, thường có thời gian tác dụng ngắn (exenatide, lixisenatide); (2) dựa trên GLP-1 người thay đổi một vài acid amin nhằm bảo vệ phân tử khỏi bị giáng hóa bởi DPP-4: giống GLP-1 người tới 97%, tác dụng kéo dài (liraglutide, semaglutide dạng tiêm và uống, albiglutide, dulaglutide).
- Các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường hiện nay
Xét về hiệu quả, các thuốc Insulin, sulfonylureas, TZD, đồng vận GLP-1 và metformin có hiệu quả giảm đường huyết khá trong khi nhóm ức chế DPP-4 và SGLT-2i có tác dụng trung bình. Tất cả các nhóm thuốc đều có tác dụng phụ như hạ đường huyết (sulfonylureas, insulin), tăng cân (TZD, sulfonylureas, insulin)… đáng lo ngại nhất là TZD làm tăng nguy cơ tim mạch…. Ngược lại nhóm GLP-1 RA và SGLT-2i lại được chứng minh có tác dụng bảo vệ tim mạch, thận, làm giảm nguy cơ suy tim. Giả thuyết về cơ chế bảo vệ tim mạch của nhóm đồng vận GLP-1 gồm chống viêm, giảm cung lượng tim, giảm huyết áp, giảm LDL- cholesterol, giảm cân,…
Ngoài ra nhóm đồng vận GLP-1 và ức chế DPP-4 còn giúp bảo vệ chức năng tế bào beta tụy.
- Nghiên cứu LEADER
Đã có rất nhiều nghiên cứu về tính an toàn tim mạch của nhóm thuốc đồng vận GLP -1 như ELIXA (lixisenatide), EXCSEL (exenatide), LEADER (liraglutide), SUSTAIN-6 (semaglutide), HARMONY OUTCOMES (albiglutide), REWIND (dulaglutide) trong đó nổi trội là kết quả của nghiên cứu LEADER. Đây là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược được công bố năm 2016. Nghiên cứu tiến hành trên 9.340 người đái tháo đường type 2 tuổi ≥ 50 và có ít nhất một bệnh lý tim mạch tại 32 quốc gia. Các bệnh nhân trong nghiên cứu có tuổi trung bình là 64, thời gian mắc đái tháo đường khoảng 13 năm, HbA1c trung bình là 8,7%. Các bệnh nhân đều được điều trị nền tiêu chuẩn và chia 2 nhóm ngẫu nhiên: một nhóm dùng liraglutide 1,8mg (hoặc liều tối đa dung nạp được), nhóm còn lại dùng giả dược với thể tích tương đương; theo dõi trung bình 3,5 năm (dài nhất là 5 năm).
Kết quả cho thấy tiêu chí chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong) xảy ra ở 13% trong nhóm sử dụng liraglutide so với 14,9% ở nhóm giả dược, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Tiêu chí phụ (tử vong do tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân,…) cũng ít hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng giả dược. Liraglutide giúp giảm 15% tử vong do mọi nguyên nhân (NNT = 71), 22% tỷ lệ tử vong do tim mạch (NNT = 77). Khi phân tích dưới nhóm tỷ lệ này lên đến 46% ở nhóm bệnh tim mạch do xơ vữa nhưng chưa bị nhồi máu cơ tim hay đột quỵ chứng minh hiệu quả bảo vệ sớm của thuốc. Liraglutide còn làm giảm 16% biến cố vi mạch trong đó giảm 22% biến cố thận (hiệu quả đạt được chủ yếu do giảm albumin niệu đại thể).
Các yếu tố nguy cơ tim mạch cũng được cải thiện ở nhóm dùng liraglutide (giảm thêm 0,4% HbA1c; 2,3kg cân nặng; 1,2 mmHg huyết áp tâm thu, giảm nhẹ cholesterol TP, LDL – cho, triglyceride, tăng nhẹ HDL-cho). Không có sự khác biệt về tỷ lệ các biến cố ngoại ý nghiêm trọng như hạ đường huyết nặng, viêm tụy cấp, ung thư tuyến giáp thể tủy giữa liraglutide và giả dược.
- Vị trí của nhóm thuốc đồng vận GLP-1 trong các khuyến cáo
Nhờ các lợi ích trên tim mạch – thận, khả năng bảo tồn chức năng tế bào beta, giảm cân, ít nguy cơ hạ đường huyết nhóm GLP-1 hiện giữ vị trí quan trọng trong các khuyến cáo.
Từ 2019 khuyến cáo điều trị của các hiệp hội uy tín trên thế giới (ADA, EASD) đều ưu tiên chỉ định nhóm đồng vận GLP-1 đã được chứng minh lợi ích tim mạch (nhóm có nguồn gốc GLP-1 người) và SGLT-2i cho người đái tháo đường có bệnh tim mạch do xơ vữa hoặc có nguy cơ tim mạch cao và rất cao. Theo ESC 2019 hai nhóm thuốc này là chỉ định đầu tay cho các đối tượng trên. Còn ADA khuyến cáo sử dụng đồng vận GLP-1 có lợi cho tim mạch sau metformin cho các đối tượng này và cả người đái tháo đường có suy tim hoặc bệnh thận mạn nhằm giảm tỷ lệ nhập viện do suy tim và tiến triển bệnh thận mạn. Đồng vận GLP-1 là lựa chọn tối ưu với các bệnh nhân suy thận nặng không thể sử dụng nhóm ức chế SGLT-2. Cơ quan thực phẩm châu Âu (EMA) đã phê duyệt cho các đồng vận GLP-1 nguồn gốc người đến GFR ≥ 15ml/p. Trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đái tháo đường típ 2 do Bộ Y tế ban hành năm 2020, vị trí của nhóm đồng vận GLP-1 cũng đồng nhất với các khuyến cáo của các hiệp hội uy tín nêu trên.
Thêm vào đó, với các bệnh nhân chưa có bệnh lý tim mạch do xơ vữa, suy tim, bệnh thận mạn hoặc nguy cơ tim mạch cao nhưng cần hạn chế cân nặng hoặc muốn giảm cân ADA cũng khuyến cáo dùng nhóm đồng vận GLP-1 sau metformin hoặc dùng GLP-1 trước insulin ở hầu hết bệnh nhân chưa đạt được HbA1c mục tiêu bằng thuốc viên nhằm hạn chế nguy cơ hạ đường huyết cũng như tăng cân.
(Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đái tháo đường típ 2 – năm 2020, Bộ Y tế)
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- Erin St Onge và cộng sự The role of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes Journal of translational internal medicine. 2017; 5: 79-89
- American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care 2021 Jan; 44(Supplement 1): S111-S124.
- Effects of Liraglutide on Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus With or Without History of Myocardial Infarction or Stroke – Post Hoc Analysis From the LEADER Trial, Circulation. 2018;138:2884–2894
