- Cơ chế hình thành bệnh tim mạch xơ vữa trong bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2
Xơ vữa động mạch (XVĐM) là một quá trình viêm mạn tính lan tỏa toàn bộ thành động mạch dẫn đến những biến chứng nặng nề, thậm chí tử vong. ĐTĐ và XVĐM có mối liên kết chặt chẽ thông qua một số yếu tố sinh bệnh như rối loạn lipid máu, tăng đường huyết, stress oxy hóa và tăng phản ứng viêm.
- Rối loạn lipid máu:
LDL-Cholesterol xâm nhập vào khoang dưới nội mạc và được giữ lại ở lớp nội trung mạc, bị oxy hóa thành các LDL biến tính, gắn với các proteoglycan, sau đó bị các tế bào tổn thương ở vùng mạch máu xơ vữa thực bào, hình thành các tế bào bọt.
- Tăng đường huyết:
Sự xuất hiện các biến chứng tim mạch do xơ vữa ở bệnh nhân ĐTĐ sau khi phơi nhiễm với tình trạng tăng đường huyết trong thời gian dài có vai trò của “trí nhớ chuyển hóa” mà cơ chế là sự hình thành các sản phẩm tận AGE (advanced glycation end – products). Các chất này không dễ bị chuyển hóa mà tích tụ lâu dài ở các bệnh nhân ĐTĐ không kiểm soát tốt đường huyết, từ đó xuất hiện các biến chứng mạch máu. Tăng nồng độ glucose trong tế bào gây tăng tạo các gốc oxy tự do thông qua chuỗi vận chuyển ti thể trong quá trình chuyển hóa của tế bào. Quá trình chuyển hóa glucose có thể làm tăng đáp ứng tiền viêm do hoạt hóa protein kinase C beta và aldose reductase. Ngoài ra, tăng đường huyết dẫn đến hình thành các sản phẩm tận AGE, và các sản phẩm này gây hoạt hóa nội mạc mạch máu, biểu lộ các phân tử kết dính bề mặt, từ đó thúc đẩy kết dính và du nhập các tế bào đơn nhân hoặc đại thực bào vào khoang dưới nội mạc. Chính các phân tử này kích thích các đại thực bào giải phóng các cytokine, duy trì đặc tính tiền viêm. Các sản phẩm tận AGE gây ức chế quá trình vận chuyển cholesterol do làm giảm biểu lộ các yếu tố vận chuyển ABCA1 và ABCG1 gắn ở bề mặt màng tế bào đơn nhân, do đó gây có thắt mạch và giảm giãn mạch. Cuối cùng, các sản phẩm tận làm biến tính các phân tử protein chất nền ở khoang ngoài tế bào do thúc đẩy sự tương tác giữa AGE với các thụ thể RAGE ở đại thực bào, tế bào nội mạc mạch, VSMCs và các loại tế bào khác nữa. Sự tương tác này gây hiệu ứng tiền viêm và tăng tạo các gốc tự do trong tế bào, từ đó thúc đẩy quá trình XVĐM.
- Vai trò của stress oxy hóa:
ĐTĐ làm tăng tạo các gốc tự do và giảm hoạt tính của các chất chống oxy hóa. Vai trò của stress oxy hóa trong XVĐM do ĐTĐ đã được chứng minh trên thực nghiệm ở chuột thiếu hụt apoE-/-. Chuột thiếu glutathione peroxidase (GPx 1) – enzyme chống oxy hóa quan trọng – có xu hướng XVĐM tăng lên, tăng kích cỡ mảng xơ vữa, tăng thâm nhiễm đại thực bào, tăng biểu lộ các dấu ấn viêm, và khi được phục hồi hoạt tính GPx1 thì tình trạng XVĐM sẽ giảm đi.
- Vai trò của hoạt hóa protein kinase C (PKC)
Protein kinase C (PKC) là một protein kinase quan trọng điều hòa con đường dẫn truyền tín hiệu trong tế bào, đáp ứng với các cytokine, các yếu tố tăng trưởng, các phân tử truyền tín hiệu khác. Tăng nồng độ glucose trong tế bào mạch máu làm tăng tổng hợp diacylglycerol, là yếu tố hoạt hóa PKC. Tăng hoạt hóa PKC làm gia tăng đáp ứng với stress oxy hóa, giảm sản xuất NO, giảm giãn mạch, rối loạn chức năng nội mạc mạch, tăng tính thấm thành mạch, tăng sản xuất cytokine và các chất nền ngoại bào.
- Tình trạng viêm mạn tính:
XVĐM hiện nay được coi là một tình trạng viêm mạn tính. Ở các bệnh nhân ĐTĐ có sự tăng hoạt tính của các thể thực bào viêm, tăng thụ thể NLRP3, tăng các interleukin tiền viêm IL1β và IL18. Mối liên kết trực tiếp giữa XVĐM và ĐTĐ được ghi nhận là quá trình viêm thông qua hoạt hóa các bạch cầu trung tính ở khoang ngoài tế bào hoặc NETosis – quá trình chết của đại thực bào, trong suốt quá trình này, tế bào giải phóng chromatin vào khoang ngoài tế bào để bẫy và diệt vi khuẩn, làm tăng tình trạng viêm mạn tính và các yếu tố miễn dịch, góp phần hình thành XVĐM.
- Vai trò của RNAs không mã hóa
MicroRNA (miRNA) là các đoạn RNA ngắn có thể ức chế sự biểu lộ 1 số gen nhất định ở mức độ phân tử. Ở người có 2500 miRNA được xác định, trong số đó miR-146, miR-126 có vai trò quan trọng với XVĐM cũng như ĐTĐ, miR-146a và miR-146b có vai trò quan trọng với tế bào nội mạc mạch, ở đây sự biểu lộ của chúng được gia tăng bởi các cytokine viêm và tạo feedback ngược để điều hóa hoạt hóa tình trạng viêm nội mạc mạch. Một miRNA quan trọng khác là miR-378a đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa năng lượng cũng như glucose, và tiến triển XVĐM, miRNA 378a tác động ở vị trí protein điều hòa tín hiệu alpha (SIRPa), điều hòa ly giải thực bào và sự phân cực của đại thực bào. RNA không mã hóa khác đóng vai trò quan trọng trong XVĐM do ĐTĐ là Dnm3os. Sự tăng biểu lộ RNA này làm tăng biểu lộ gen viêm và ly giải đại thực bào, làm tăng đáp ứng viêm.
- Vai trò của biến đổi biểu mô
Tăng đường huyết tạm thời hoặc kéo dài đều ảnh hưởng nghiêm trọng tới con đường dẫn truyển tín hiệu trong tế bào, gồm hoạt hóa PKC, stress oxy hóa, chuyển dạng yếu tố tăng trưởng (TGF) β-SMAD-MAPK. Ngoài ra, tăng đường huyết làm gia tăng con đường polyol và hexosamine, tăng tạo các sản phẩm tận AGE có liên quan đến thay đổi các con đường dẫn truyền tín hiệu. Tất cả các yếu tố này làm tăng đường huyết trở thành yếu tố nguy cơ quan trọng đối với các biến chứng mạch máu do ĐTĐ. Tăng đường huyết có liên quan với biến đổi nhiễm sắc thể, ảnh hưởng đến tín hiệu gen của tế bào nội mạc mạch. Các nghiên cứu cho thấy tăng đường huyết gây biến đồi biểu mô ở nội mạc mạch, góp phần tiến triển XVĐM.
- Các biểu hiện lâm sàng của bệnh tim mạch xơ vữa
XVĐM thường không có biểu hiện gì cho đến khi mạch máu bị hẹp nặng gây tắc nghẽn hoàn toàn dòng chảy gây những biến cố cấp tính như tai biến mạch não hoặc nhồi máu cơ tim. Tuy nhiên, một số trường hợp có thể có biểu hiện lâm sàng tùy thuộc vị trí động mạch bị tổn thương.
– Xơ vữa động mạch vành: Triệu chứng phổ biến là đau thắt ngực, có thể lan lên vai, cánh tay, cổ, cằm hoặc thậm chí lan ra sau lưng. Đôi khi triệu chứng có thể bị nhầm với triệu chứng của đường tiêu hóa. Cơn đau ngực tăng lên khi vận động và giảm khi nghỉ ngơi. Xúc động mạnh có thể làm khởi phát cơn đau. Một số triệu chứng không đặc hiệu khác như khó thở, rối loạn nhịp tim …
– Xơ vữa động mạch cảnh: Động mạch cảnh cấp máu cho não, do đó khi bị xơ vữa gây hẹp lòng mạch sẽ gây các triệu chứng như đột ngột tê yếu hoặc liệt nửa mặt, nửa người; lẫn lộn; khó nói; nhìn mờ; rối loạn nhịp thở; chóng mặt; rối loạn thăng bằng; rối loạn nhận thức; đau đầu dữ dội đột ngột.
– Xơ vữa động mạch ngoại biên: Các động mạch này cấp máu chính cho các chi và vùng chậu, nên khi bị tắc nghẽn, người bệnh sẽ có biểu hiện đau, tê bì và thậm chí nhiễm trùng nghiêm trọng ở vùng động mạch chi phối.
– Xơ vữa động mạch thận: Động mạch thận bị hẹp tắc có thể gây bệnh thận mạn tính, và làm giảm dần chức năng thận. Ở giai đoạn sớm thường không có triệu chứng gì đặc hiệu, nhưng khi bệnh tiến triển nặng, người bệnh có cảm giác mệt mỏi, thiểu niệu, buồn nôn, phù chân…
- Tầm quan trọng của việc ngăn ngừa, hoặc hạn chế sự tiến triển của bệnh tim mạch xơ vữa ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2
Theo thống kê của IDF năm 2015, trên thế giới có 415 triệu người mắc ĐTĐ chiếm 8,8% dân số thế giới, 91% trong số đó là ĐTĐ typ 2, và dự đoán tỉ lệ mắc ĐTĐ trên thế giới sẽ tăng lên đến 642 triệu người vào năm 2040. XVĐM là nguyên nhân gây bệnh tật và tử vong hàng đầu ở các bệnh nhân ĐTĐ. Người mắc ĐTĐ có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch do xơ vữa hơn người khoẻ mạnh cùng lứa tuổi, giới tính; và nguy cơ này tỉ lệ thuận với các chỉ số đường huyết của người bệnh. Bệnh ĐTĐ typ 2 làm giảm chất lượng cuộc sống cũng như kỳ vọng sống 10 năm của người bệnh, và khi xuất hiện các biến cố tim mạch thì kỳ vọng sống này càng giảm đi. Nghiên cứu của Haffner đánh giá tỉ lệ tử vong do tim mạch ở các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cho thấy tỉ lệ tử vong là 15,4% ở những người không có tiền sử nhồi máu cơ tim trước đó và tỉ lệ này tăng lên 42% ở những người đã có tiền sử nhồi máu cơ tim. Trong khi đó ở những người không mắc ĐTĐ, tỉ lệ này lần lượt là 2,1% và 15,9%. Nghiên cứu Framingham cũng ghi nhận song song với gia tăng tỉ lệ mắc ĐTĐ typ 2 là sự tăng lên các biến cố tim mạch do ĐTĐ cũng như tử vong do các biến cố này hàng năm. ĐTĐ làm tăng gánh nặng ngân sách chi cho việc điều trị bệnh bao nhiêu thì ĐTĐ kèm theo các biến chứng tim mạch càng làm gia tăng gánh nặng này lên bấy nhiêu. Do đó, nếu như có thể phòng ngừa hoặc hạn chế sự tiến triển của các biến cố tim mạch do ĐTĐ sẽ làm cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống người bệnh, giảm gánh nặng ngân sách nhà nước và là vấn đề cần được quan tâm nhất hiện nay.
- Các nhóm thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 có tác dụng trên bệnh tim mạch xơ vữa
Do những ảnh hưởng nặng nề về lâu dài của biến chứng tim mạch ở người bệnh ĐTĐ nên ngày nay có nhiều khuyến cáo điều trị ĐTĐ ra đời nhằm hướng tới phòng ngừa và điều trị các biến chứng tim mạch do ĐTĐ. Hiện nay, có nhiều thuốc điều trị ĐTĐ đã được chứng minh an toàn và có lợi ích bảo vệ tim mạch, đặc biệt là các biến cố tim mạch chính như tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ. Khuyến cáo mới nhất năm 2021 của Hiệp hội tim mạch châu Âu (ESC) công nhận 2 nhóm thuốc vận GLP1 (GLP-1RAs) và ức chế SGLT2 (SGLT2i) có lợi ích bảo vệ tim mạch độc lập với hiệu quả kiểm soát đường huyết. Đối với nhóm SGLT2i có 3 thử nghiệm lâm sàng chứng minh lợi ích trên tim mạch của nhóm empagliflozin, canagliflozin, và dapagliflozin. Các biến cố tim mạch chính giảm 14%, không có ảnh hưởng rõ rệt đến tỉ lệ đột quỵ và nhồi máu cơ tim. Lợi ích trên tim mạch rõ rệt ở các bệnh nhân đã có bệnh tim mạch do xơ vữa. Tuy nhiên, thử nghiệm mới đây ở các bệnh nhân ĐTĐ kèm bệnh tim mạch xơ vữa cho thấy ertugliflozin không kém hơn so với placebo trên các biến cố tim mạch chính. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu này có đại diện chung cho cả nhóm SGLT2i hay không vẫn còn chưa rõ ràng. Nhóm GLP-1RAs làm giảm biến cố tim mạch chính, tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân vào khoảng 12%, giảm tỉ lệ nhồi máu cơ tim 9% và giảm tỉ lệ đột quỵ khoảng 16%. Kết quả này không liên quan tới hiệu quả làm giảm đường huyết của thuốc. Trong rất nhiều thử nghiệm lâm sàng đối với 2 nhóm thuốc trên khi phân tích dưới nhóm đều cho thấy hiệu quả trên tim mạch không phụ thuộc vào việc sử dụng metformin. Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng này đều thực hiện ở các bệnh nhân đã có bệnh tim mạch xơ vữa hoặc trong thử nghiệm REWIND thì phần lớn bệnh nhân nghiên cứu thuộc nhóm nguy cơ tim mạch cao. Các kết quả tích cực từ các nghiên cứu trên 2 nhóm thuốc này đã dẫn đến những thay đổi nhanh chóng trong phác đồ điều trị ĐTĐ. Khuyến cáo của ADA 2020, EASD 2020 vẫn đưa metformin là ưu tiên hàng đầu trong khi ESC 2019 đã khuyến cáo sử dụng ngay SGLT2i và GLP1-RAs mà không cần khởi đầu bằng metformin ở các bệnh nhân ĐTĐ có kèm bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ tim mạch cao.
Tài liệu tham khảo
1.Naoto Katakami (2017). Mechanism of development of atherosclerosis and cardiovascular disease in diabetes mellitus. J Atheroscler Thromb;24;000-000.
2.Anastasia Poznyak, Andrey V. Grechko et al (2020). The diabetes mellitus – Atherosclerosis connection: the role of lipid and glucose metabolism and chronic inflammation. Int.J.Mol.Sci, 21,1835.
- Thomas R. Einarson, Annabel Acs et al (2018). Prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007-2017. Cardiovascular diabetology;17;83.
- European Heart Journal (2021). 2021 ESC guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: developed by the task force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European society of cardiology and 12 medical societies with the special contribution of the European association of preventive cardiology (EAPC). European Heart Journal.
BS Lâm Mỹ Hạnh
Khoa Nội tiết – Đái tháo đường, BV Bạch Mai
