Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1: từ sự khác biệt về cơ chế đến lợi ích điều trị

Đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2 là bệnh lý có tỷ lệ biến chứng và tử vong rất cao, chủ yếu do biến chứng tim mạch. Vì vậy các hướng dẫn điều trị đái tháo đường gần đây đều khuyến cáo các bác sỹ nên ưu tiên lựa chọn các thuốc không chỉ có tác dụng làm giảm đường huyết mà còn có tác dụng bảo vệ tim mạch, thận.

  1. Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1 Receptor Agonist):

Incretin, gồm GLP-1 và GIP là những hormon của ống tiêu hóa, được tiết ra khi chúng ta ăn vào. Trong đó GLP-1 (Glucagon Like peptide 1) có tác dụng ức chế tế bào alpha tiết glucagon và kích thích tế bào beta ở tụy tiết insulin, nhờ đó làm giảm đường huyết. Ở các bệnh nhân đái tháo đường typ 2, đáp ứng tiết insulin của tế bào beta với nồng độ GLP-1 sinh lý bị giảm nặng. Tuy nhiên khi làm tăng nồng độ GLP-1 lên cao (mức sinh lý) thì đáp ứng tiết insulin được khôi phục về bình thường. Đó chính là cơ chế tác dụng của các thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1 RA).  Kết quả các thử nghiệm lâm sàng thấy thuốc GLP-1 RA có tác dụng làm giảm HbA1C khoảng 0,7 – 1,5%.

Ngoài tụy, GLP-1 còn tác động lên các thụ thể ở não, dạ dày, gan, tim…nên thuốc có thêm các tác dụng ngoài làm hạ đường huyết.

  1. Tác dụng bảo vệ tim mạch, thận của các thuốc GLP-1 RA

Phần lớn các thử nghiệm an toàn tim mạch (CVOTs) của thuốc GLP-1 RA được tiến hành trong 10 năm gần đây như ELIXA (Lixisenatide), LEADER (Liraglutide), EXSCEL (exenatide), SUSTAIN-6 (semaglutide tiêm), PIONEER 6 (semaglutide uống)… không chỉ đáp ứng tiêu chí an toàn tim mạch, nhiều nghiên cứu còn thấy thuốc GLP-1 RA làm giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch chính (MACE) so với placebo. Các lợi  ích rõ nhất là làm giảm tử vong tim mạch trong LEADER hay giảm tử vong do đột quỵ trong SUSTAIN-6. Phân tích gộp còn thấy thuốc GLP-1 RA còn có tác dụng làm tử vong do mọi nguyên nhân và giảm nhập viện do suy tim…

Tuy nhiên khi xem xét kỹ thì chỉ có các thuốc GLP-1 RA có nguồn gốc GLP-1 người mới có tác dụng bảo vệ tim mạch, còn các thuốc nguồn gốc exendin thì không. Nghiên cứu thế giới thực của E Longato tại Italy trên 2196 bệnh nhân cũng thấy điều trị GLP-1 RA nguồn gốc người làm giảm tỷ lệ biến chứng tim mạch, giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim và nhập viện do bệnh tim mạch so với điều trị GLP-1 nguồn gốc exendin.

  1. Cơ chế tác dụng bảo vệ tim mạch của các thuốc GLP-1 RA:

Các biến chứng tim mạch do xơ vữa động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 chủ yếu do 3 nguyên nhân chính là (1) tăng đường huyết, (2) kháng insulin, và (3) rối loạn lipid máu. Các yếu tố này gây  nên (1) các stress oxy hóa và (2) phản ứng viêm, với các hậu quả như rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, tăng sinh tế bào cơ trơn thành mạch, kết tập tiểu cầu… dẫn đến hình thành mảng vữa xơ động mạch.

Nhiều nghiên cứu trên động vật thực nghiệm và trên người cho thấy các thuốc GLP-1 RA nguồn gốc người như Liraglutide và Semaglutide có tác dụng lên hầu hết các rối loạn trong cơ chế sinh bệnh của xơ vữa động mạch như làm tăng giãn mạch phụ thuộc nội mạch, giảm LDL oxi hóa, giảm huy đông các tế bào miễn dịch, giảm đáp ứng viêm, giảm lắng đọng lipid tại mảng xơ vữa, giảm nứt vỡ mảng xơ vữa…do đó làm giảm được các biến cố tim mạch.  Ngoài ra các thuốc GLP-1 RA này còn làm giảm xơ vữa động mạch thông qua các cơ chế gián tiếp như giảm đường huyết, giảm huyết áp, giảm cân nặng và giảm lipid máu sau bữa ăn.

  1. Tại sao lại có sự khác biệt về lợi ích tim mạch giữa các thuốc GLP-1 RA

Người ta chỉ thấy tác dụng bảo vệ tim mạch trong các thử nghiệm an toàn tim mạch của các thuốc GLP-1 RA có nguồn gốc người mà không thấy ở các thuốc nguồn gốc exendin. Ngoài sự khác biệt về quần thể bệnh nhân, thiết kế và thời gian nghiên cứu thì lý do chính được cho là khác biệt về cấu trúc và dược động học của thuốc. Cụ thể là các thuốc GLP-1 RA như Liraglutide, Semaglutide, Dulaglutide có cấu trúc giống GLP-1 người tới 97%, còn các thuốc GLP-1 RA nguồn gốc exendin chỉ giống GLP-1 người 53%. Do đó các GLP-1 RA nguồn gốc người có thời gian tác dụng kéo dài hơn, tạo được nồng độ GLP-1 dược lý, hoạt hóa mạnh các thụ thể GLP-1 không chỉ ở tụy mà còn ở nhiều cơ quan khác như não, gan và tim mạch.

Điều lý thú nữa là trong các thử nghiệm an toàn tim mạch, cũng chỉ thấy các thuốc GLP-1 RA nguồn gốc người có tác dụng bảo vệ thận, còn các thuốc GLP-1 RA cấu trúc tương tự Exendin thì không.

  1. Các hướng dẫn điều trị ĐTĐ typ 2 khuyến cáo sử dụng thuốc GLP-1 RA như thế nào:

Từ năm 2019, thuốc GLP-1 RA và ức chế SGLT-2  có vai trò nổi bật trong các Hướng dẫn điều trị đái tháo đường typ 2 của ADA và EASD. Sau metformin, thuốc GLP-1 RA như liraglutide, semaglutide, dulaglutide (nhưng không phải là exenatide, lixisenatide) được chỉ định ưu tiên cho những bệnh nhân đái tháo đường có bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ cao bị bệnh tim mạch do xơ vữa, bệnh nhân có biến chứng thận, hoặc suy tim. Một số trường hợp thuốc GLP-1 RA được ưu tiên sử dụng trước ức chế SGLT-2 như bệnh nhân có nguy cơ cao bị bệnh tim mạch, hay bệnh nhân suy thận có eGFR từ 15 – 45 mL/phút.

Hình 1: Sự khác biệt so với cấu trúc GLP-1 người của các thuốc GLP-1 RA

*Ghi chú: Semaglutide chưa được phê duyệt để sử dụng tại Việt Nam

 Tài liệu tham khảo:

  1. Michael A Nauck. Cardiovascular Safety and Benefits of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes: Findings From SUSTAIN 6 and PIONEER 6. Endocrinol., 29 March 2021 | https://doi.org/10.3389/fendo.2021.645566

2.     Rakipovski G. The GLP-1 Analogs Liraglutide and Semaglutide Reduce Atherosclerosis in       ApoE -/- and LDLr -/- Mice by a Mechanism That Includes Inflammatory Pathways. JACC Basic Transl Sci. 2018 Nov 21; 3(6):844-857

3.     Michael A Nauck. Management of Endocrine Disease: Are all GLP-1 agonists equal in the treatment of type 2 diabetes ? European Journal of Endocrinology (2019) 181, R211 – R234

4.     Sheahan KH. An overview of GLP-1 agonists and recent cardiovascular outcomes trials. Postgrad Med J 2020; 96: 156-161

  1. Enrico Longato. Cardiovascular effectiveness of human-based vs. exendin-based glucagon like peptide-1 receptor agonists: a retrospective study in patients with type 2 diabetes. J. Prev. Cardiol., Volume 28, Issue 1, January 2021, Pages 22–29.
  2. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care 2021 Jan; 44(Supplement 1): S111-S124.

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *