- Cơ chế tác động của thuốc đồng vận GLP-1 (GLP-1 RA) và ức chế DPP-4 (DPP-4i)
Incretin là các hormone (glucagon giống peptid 1 – GLP-1 và polypeptid kích thích insulin phụ thuộc glucose– GIP) do đường tiêu hoá bài tiết vào máu giúp cân bằng đường huyết do kích thích tiết insulin và ức chế tiết glucagon phụ thuộc glucose, chậm làm rỗng dạ dày, tăng cảm giác no, ức chế sự ngon miệng. Tuy nhiên chúng nhanh chóng bị bất hoạt bởi enzyme DPP-4. Ở người đái tháo đường đáp ứng tiết insulin của tế bào beta với nồng độ GLP-1 sinh lý giảm mạnh. Thuốc DPP-4i giúp phục hồi nồng độ GLP-1 sinh lý phụ thuộc sự sản xuất incretin nội sinh còn các GLP-1 RA giúp đạt nồng độ GLP-1 dược lý do đó khôi phục hiệu ứng incretin.
- Hiệu quả của thuốc đồng vận GLP-1 và ức chế DPP-4
Thuốc GLP-1 RA kích thích hoạt động của thụ thể GLP-1 cao hơn vài lần so với DPP-4i và bền vững hơn do đó mang lại hiệu quả điều trị cao hơn. Các thử nghiệm lâm sàng đối đầu giữa GLP- 1 RA và DPP-4 cho thấy GLP-1RA kiểm soát đường huyết và giảm cân tốt hơn DPP-4i.
Holst JJ et al. Trends Mol Med 2008: 14: 161-168; Flint A et al. Adv Ther 2011; 28:213-226
Các thuốc DPP-4i đã được phê duyệt hiện nay có hiệu quả giảm HbA1c tương tự và vừa phải (0,5–0,8%) trong khi GLP-1 RA có hiệu quả kiểm soát đường huyết mạnh hơn (0,7 – 1,9%). Các GLP-1 RA tác dụng ngắn chủ yếu làm giảm đường huyết sau ăn, loại tác dụng kéo dài làm giảm cả đường huyết đói nên có hiệu quả cao hơn.
Cả 2 nhóm đều giúp bảo tồn chức năng tế bào beta và rất ít nguy cơ hạ đường huyết.
Các thử nghiệm EXAMINE (alogliptin), SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin), TECOS (sitagliptin), CARMELINA (linagliptin) đã chứng minh thuốc ức chế DPP-4 an toàn tim mạch nhưng không đem lại bất kỳ lợi ích tim mạch nào. EXAMINE và SAVOR-TIMI 53 còn ghi nhận gia tăng tỷ lệ suy tim và nhập viện do suy tim của alogliptin và saxagliptin.
Tính an toàn tim mạch của GLP-1RA đã được thiết lập trong bảy thử nghiệm lâm sàng ELIXA (lixisenatide), EXCSEL (exenatide), LEADER (liraglutide), SUSTAIN-6 (semaglutide), HARMONY OUTCOMES (albiglutide), REWIND (dulaglutide), PIONEER-6 (semaglutide uống) trên 60.090 bệnh nhân. Hơn nữa các GLP-1 RA nguồn gốc người còn mang lại lợi ích trên tim mạch, thận với giảm tiêu chí chính, giảm tử vong do tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân và giảm tiến triển bệnh thận. Đây là điểm khác biệt vượt trội của thuốc GLP-1 RA so với nhóm DPP-4i.
Thêm vào đó GLP-1 RA còn giúp giảm cân ở người đái tháo đường (trung bình 1-3kg) và cả người không mắc đái tháo đường trong khi các thuốc DPP-4i chỉ dừng lại ở mức trung tính với cân nặng.
3. Nghiên cứu LIRA – DPP-4
Các nghiên cứu so sánh đối đầu về hiệu quả của các thuốc GLP-1 RA với nhóm DPP-4i (cụ thể là sitagliptin) như DURATION – 2 (exenatide), LIRA-DPP-4 (liraglutide), HARMONY-3 (albiglutide), AWARD-5 (dulaglutide) đều cho kết quả nhất quán khả năng kiểm soát đường huyết và giảm cân vượt trội ở nhóm GLP-1 RA.
LIRA-DPP-4 là thử nghiệm nhãn mở, song song thực hiện trên người đái tháo đường type 2 tuổi 18-80 chưa kiểm soát được đường huyết (HbA1c 7,5–10%) với metformin đơn trị (≥1500 mg/ngày trong ít nhất 3 tháng). Các đối tượng được phân ngẫu nhiên vào 3 nhóm với liraglutide tiêm dưới da một lần mỗi ngày 1,2 mg (n = 225) hoặc 1,8 mg (n = 221), hoặc sitagliptin uống 100 mg/ngày (n = 219), điều trị trong 26 tuần. Kết quả số bệnh nhân đạt HbA1c mục tiêu và mức giảm trung bình của HbA1c so với ban đầu ở nhóm liraglutide cao hơn sitagliptin: -1,5% đối với 1,8 mg liraglutide, – 1,24% cho 1,2 mg liraglutide và 0,9% cho sitagliptin. Giảm cân trung bình với liraglutide cũng nhiều hơn sitagliptin (−3,38 kg cho 1,8 mg liraglutide; −2,86 kg cho 1,2 mg liraglutide; −0,96 kg với nhóm dùng sitagliptin). Tác dụng ngoại ý phổ biến nhất là các triệu chứng trên đường tiêu hóa (đầy bụng, buồn nôn) thường gặp hơn ở nhóm điều trị bằng liraglutide so với sitagliptin.
- Nghiên cứu LIRA – switch
Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng trên bệnh nhân đái tháo đường chưa được kiểm soát (HbA1c 7,5 – 9,5%) với metformin 1500mg/ngày và sitagliptin 100mg/ngày trong ít nhất 90 ngày. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để chuyển sang liraglutide (n = 203) hoặc tiếp tục sitagliptin (n = 204), cả 2 nhóm vẫn dùng metformin. Kết quả cho thấy tính ưu việt của việc chuyển sang liraglutide với giảm HbA1c trung bình nhiều hơn và giảm cân tốt hơn so với tiếp tục sitagliptin (−1,14% so với −0,54%; khác biệt – 0,61%) và (−3,31 kg so với −1,64 kg; khác biệt−1,67 kg). Liraglutide làm tăng tác dụng ngoại ý trên đường tiêu hóa (nôn, tiêu chảy,…) từ nhẹ đến trung bình (21,8%) so với tiếp tục sitagliptin (7,8%) và 3 đối tượng (1,5%) dùng sitagliptin báo cáo một đợt hạ đường huyết đã được xác nhận. Như vậy liraglutide giúp kiểm soát đường huyết và giảm cân tốt hơn sitagliptin với các biến cố ngoại ý không đáng kể.
5.Đối tượng sử dụng GLP-1 RA và DPP-4i
Các liệu pháp liên quan đến incretin không chỉ cải thiện kiểm soát đường huyết với rất ít nguy cơ hạ đường huyết mà còn mang lại các ích lợi khác như tránh tăng cân, giảm huyết áp, cải thiện chức năng tế bào beta và an toàn tim mạch. Do đó GLP-1RA và DPP- 4i thích hợp hơn ở người cao tuổi, người có nguy cơ hạ đường huyết, đối tượng thừa cân và đặc biệt là không bị giới hạn bởi chức năng thận.
Nói chung, GLP-1RA được ưu tiên hơn DPP-4i trong các khuyến cáo không chỉ vì kiểm soát đường huyết và giảm cân tốt hơn mà còn bởi khả năng bảo vệ thận và tim mạch.
Theo khuyến cáo của ADA/EASD, GLP-1RA hiện được ưu tiên chỉ định sau metformin cho người đái tháo đường có bệnh tim mạch do xơ vữa hoặc có nguy cơ tim mạch cao và rất cao hay suy tim hoặc bệnh thận mạn nhằm mục đích bảo vệ tim mạch và giảm tiến triển bệnh thận. GLP-1 RA còn được khuyến cáo dùng trước insulin ở các đối tượng chưa kiểm soát được đường huyết với thuốc viên.
DPP-4i là thuốc có trọng lượng phân tử thấp nên dùng đường uống. Nhược điểm của nhóm GLP-1 RA là cần dùng đường tiêm do trong lượng phân tử lớn. Do đó các thuốc DPP-4i đôi khi có thể được ưu tiên hơn GLP-1RA nếu cân nặng không phải là mối quan tâm, HbA1c tăng vừa phải và việc uống là một tính năng mong muốn hoặc khi GLP-1RA không thể được dung nạp.
Biến cố bất lợi chính của GLP-1 RA và DPP-4i là tác dụng phụ trên đường tiêu hóa nên cần cân nhắc ở các đối tượng có bệnh lý hoặc biến chứng thần kinh tự động về dạ dày- ruột.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- Matthew P. Gilbert, Richard E. Pratle. GLP-1 analogs and DPP-4 inhibitors in type 2 diabetes therapy: review of head to head clinical trials. Frontiers in endocrinology 2020, 11: 178
- S Brunton. GLP-1 receptor agonists vs. DPP-4 inhibitors for type 2 diabetes: is one approach more successful or preferable than the other? The International Journal of Clinical Practice, 2014 (5): 557-567
- Richard E Pratley và cộng sự. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial, Lancet 2010; 375: 1447–56
- S. Bailey và cộng sự. Efficacy and safety of switching from sitagliptin to liraglutide in subjects with type 2 diabetes (LIRA-SWITCH): a randomized, double-blind, double-dummy, active-controlled 26-week trial Diabetes Obesity Metabolic 2016; 18: 1191–1198
- American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care 2021 Jan; 44(Supplement 1): S111-S124
BS Vũ Thùy Thanh
Khoa Nội tiết – Đái tháo đường BV Bạch Mai
