Lựa chọn liệu pháp tiêm trong điều trị đái tháo đường typ 2 và những điều lưu ý

1. Khi nào cần liệu pháp tiêm cho bệnh nhân đái tháo đường typ 2

Đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2 là bệnh lý có tỷ lệ biến chứng và tử vong rất cao. Các nghiên cứu lớn trên thế giới ở bệnh nhân (BN) ĐTĐ typ 2 (UKPDS, ADVANCE, …) đều chứng minh việc kiểm soát đường máu sớm và tích cực ở BN ĐTĐ typ 2 giúp làm giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Theo khuyến cáo của Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) 2021, điều trị ĐTĐ typ 2 không những cần đạt mục tiêu kiểm soát tốt đường máu mà còn xem xét nhiều yếu tố đi kèm như: Bệnh tim mạch xơ vữa, bệnh thận mạn, suy tim đồng thời cần  giảm thiểu tình trạng hạ đường huyết, tăng cân và cân nhắc chi phí điều trị cho BN.

Hiện có hai loại thuốc tiêm điều trị BN ĐTĐ typ 2 (bao gồm thuốc GLP -1 RA và/hoặc thuốc insulin) được chỉ định trong các trường hợp HbA1C trên mục tiêu dù đã điều trị phối hợp hai/ba thuốc viên:

• Đối với các BN đã có bệnh tim mạch do xơ vữa (BTMDXV) hoặc có nguy cơ cao BTMDXV (người bệnh ≥ 55 tuổi, có xơ vữa mạch vành, mạch cảnh, mạch chi dưới > 50% hoặc phì đại thất trái): Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP -1 RA) được khuyến cáo ưu tiên sử dụng vì đã được chứng minh có các lợi ích trên tim mạch.
• Xem xét insuslin là thuốc tiêm đầu tiên nếu:
• Mức đường huyết cao ≥ 300mg/dl (16,7 mmol/l) hoặc HbA1c rất cao > 86 mmol/mol (10%)
• Có triệu chứng ngộ độc đường hoặc dấu hiệu dị hóa: sụt cân, tiểu nhiều, khát nhiều…
• Lâm sàng ổn định nhưng BN cần điều trị nhanh chóng để cải thiện đường máu ( ví dụ: trước/ sau phẫu thuật, nhiễm trùng hoặc tăng đường huyết do corticoid…)

     2.  Các yếu tố cần cân nhắc khi chọn lựa 1 liệu pháp tiêm cho BN ĐTĐ typ 2

Khi BN ĐTĐ typ 2 có chỉ định điều trị bằng liệu pháp tiêm, lúc đó người thầy thuốc cần cân nhắc tới nhiều yếu tố để quyết định tiêm GLP -1 RA và / hoặc insulin nền cùng với thuốc viên hay tiêm insulin với các phác đồ khác nhau.

Trước đây, yếu tố hiệu quả kiểm soát đường máu là yếu tố chính: Nhu cầu cần đến liệu pháp tiêm để kiểm soát HbA1c tăng dần theo thời gian mắc bệnh ĐTĐ typ 2 của BN. Các nghiên cứu nền tảng như DDCT, UKPDS đều cho thấy HbA1c là yếu tố tiên lượng biến chứng và việc kiểm soát đường máu lúc đói trước tiên để đặt mục tiêu HbA1c. Năm nghiên cứu pha 3 dài hạn gồm LEAD – 6, DURATION – 6, HARMONY – 7, AWARD – 6, LIRA – LIXI so sánh Liraglutide với 1 thuốc GLP -1 RA khác nhằm đánh giá thay đổi HbA1c khi thêm GLP -1 RA phối hợp với 1 đến 3 thuốc viên hạ đường huyết mà HbA1c trung bình ban đầu từ 8,1 % đến 8,4%. Kết quả cho thấy GLP -1 RA giảm HbA1c từ 0,8 % đến 1,8% tùy từng nghiên cứu.

Hiện nay, các yếu tố nguy cơ tim mạch, BTMDXV được ưu tiên khi lựa chọn: Thuốc GLP -1 RA là thuốc có lợi ích trên bệnh tim mạch đã kiểm chứng, bằng chứng mạnh nhất là Liraglutide à Semaglutide*. Tuy nhiên khi xem xét kỹ thì chỉ có các thuốc GLP -1 RA có nguồn gốc GLP -1 người mới có tác dụng bảo vệ tim mạch, còn các thuốc nguồn gốc exendin thì không.

Nghiên cứu LEADER được công bố tại hội nghị ADA năm 2016, là một nghiên cứu đa trung tâm, đa quốc gia được tiến hành từ năm 2010 trên 9340 BN ĐTĐ typ 2 có nguy cơ tim mạch cao được theo dõi trong 3,5 đến 5 năm. Các BN được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm, nhóm dùng Liraglutide 1,8mg ngày 1 lần (hoặc liều tối đa dung nạp) tiêm dưới da và nhóm dùng giả dược. Kết quả cho thấy ở nhóm dùng Liraglutide có cải thiện tỷ lệ tử vong và ngăn ngừa biến cố tim mạch ở nhiều phân nhóm BN ĐTĐ typ 2 khác nhau.

• Ở nhóm BN có tiền sử BTMDXV nhưng không mắc nhồi máu cơ tim / đột quỵ: Nhóm dùng Liraglutide giảm 24% các biến cố tim mạch chính (HR: 0,76); giảm 37% tỷ lệ đột quỵ (HR: 0,63); giảm 41% tỷ lệ tử vong do tim mạch (HR: 0,59); giảm 26% các biến cố tim mạch mở rộng (HR: 0,74) so với nhóm dùng giả dược.
• Ở nhóm BN có tiền sử nhồi máu cơ tim / đột quỵ: Nhóm dùng Liraglutide giảm 15% các biến cố tim mạch chính (HR: 0,85) so với nhóm dùng giả dược.

Nghiên cứu CAPTURE được báo cáo năm 2019, là một nghiên cứu cắt ngang nghiên cứu tỷ lệ mắc bệnh tim mạch ở BN ĐTĐ typ 2 tại 13 quốc gia cho kết quả:

• Tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và BTMDXV ở BN ĐTĐ typ 2 xấp xỉ là 1/3.
• Nghiên cứu nhấn mạnh rằng, mặc dù tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và BTMDXV rất cao ở BN ĐTĐ typ 2 nhưng đại đa số BN lại không được quản lý bằng các phương pháp điều trị được chứng minh là làm giảm các nguy cơ tim mạch. Từ đó nghiên cứu kết luận rằng yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch phải được ưu tiên làm yếu tố chính trong quản lý bệnh ĐTĐ typ 2.

Khả năng giảm cân hoặc không tăng cân: Nếu như insulin là thuốc có thể gây tăng cân thì ngược lại GLP -1 RA là lựa chọn tốt nhất cho việc giảm cân hoặc không tăng cân. Trong 5 nghiên cứu LEAD – 6, DURATION – 6, HARMONY – 7, AWARD – 6, LIRA – LIXI so sánh Liraglutide với 1 thuốc GLP -1 RA khác cho kết quả Liraglutide có tác dụng giảm cân hiệu quả so với cân nặng ban đầu trung bình từ 2,2 à 4,3 kg tùy từng nghiên cứu.

Giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết: Hạ đường huyết xảy ra phổ biến ở BN ĐTĐ sử dụng insulin. Trung bình có 19,3 cơn hạ đường huyết/BN/năm ở BN ĐTĐ typ 2 điều trị insulin. Ở nhóm BN ĐTĐ typ 2 không có tiền sử bệnh tim mạch, nguy cơ tử vong ở nhóm BN có các cơn hạ đường huyết cao gấp 1,39 lần so với nhóm BN không có cơn hạ đường huyết. ADA 2021 khuyến cáo: Với các BN không có BTMDXV hoặc không có yếu tố nguy cơ BTMDXV thì sau khi khởi trị metformin mà không đạt mục tiêu đường máu, nếu BN có nguy cơ cao hạ đường máu thì ưu tiên lựa chọn DDP -4, GLP -1 RA, SGLT -2, TZD. Theo nghiên cứu của tác giả Steven P. Marso và cộng sự, Liraglutide giảm 31% nguy cơ hạ đường huyết nặng so với giả dược.

3. Đặc điểm của các lựa chọn liệu pháp tiêm cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2

– Liệu pháp tiêm GLP -1 RA

• Ưu điểm: Khởi đầu đơn giản. Thuốc có lợi ích trên bệnh tim mạch đã kiểm chứng. Kiểm soát đáng kể đường huyết sau ăn. Giảm nguy cơ hạ đường huyết. Giảm cân. Đạt được mục tiêu HbA1c ở 40 – 60% BN.
• Nhược điểm: Thuốc có thể có tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, buồn nôn. Các vấn đề về khả năng dung nạp thuốc. Rào cản về vấn đề tài chính.
• Hiện đã có thuốc dạng uống (Semaglutide)*

– Insulin nền phối hợp với GLP -1 RA

• Ưu điểm: Insulin nền sẽ có tác động bổ sung và tăng thêm hiệu quả cùng với GLP -1 RA như: Kiểm soát tốt hơn đường máu ban đêm và đường máu đói. Đạt mục tiêu HbA1c tốt hơn. Khi phối hợp với GLP -1 RA và insulin ít gây tăng cân và hạ đường huyết so với dùng insulin tăng cường.

• Nhược điểm: Rào cản về mặt tài chính và việc phải tiêm nhiều lần trong ngày.

4. Vị trí của GLP-1 RA trong các khuyến cáo mới điều trị bệnh ĐTĐ typ 2 tại Việt Nam

Quyết định 5481/QĐ-BYT của Bộ y tế Việt Nam ban hành tài liệu chuyên môn “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh đái tháo đường típ 2” ngày 30/12/2020 đồng thuận: Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 không đạt được HbA1c mục tiêu với thuốc hạ đường huyết uống thì thuốc đồng vận thụ thể GLP -1 được ưu tiên hơn là insulin nhờ vào khả năng kiểm soát đường huyết tốt, cải thiện chức năng tế bào beta, hiệu quả giảm cân tốt, lợi ích trên tim mạch và tỉ lệ mắc biến chứng hạ đường huyết thấp của GLP -1 RA khi đơn trị liệu hay phối hợp với các thuốc điều trị ĐTĐ dạng uống đã được chứng minh.

* Ghi chú: Semaglutide chưa được phê duyệt để sử dụng tại Việt Nam

 Tài liệu tham khảo:

1. Michael A Nauck. Cardiovascular Safety and Benefits of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes: Findings From SUSTAIN 6 and PIONEER 6. Endocrinol.,29 March 2021 | https://doi.org/10.3389/fendo.2021.645566

BS CKII  Nguyễn Thị Thu

Khoa Nội tiết – Đái tháo đường, Bệnh viện Bạch Mai