Bài viết dành cho cán bộ y tế
- Vai trò việc bảo tồn chức năng tế bào beta tụy ở BN ĐTĐ typ 2
Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) type 2 được đặc trưng bởi sự đề kháng insulin và sự suy giảm chức năng tế bào beta của tuyến tụy. Theo thời gian, việc tiết insulin không còn đủ để bù đắp cho tình trạng kháng insulin, dẫn đến tăng đường huyết lúc đói, trong khi chức năng tế bào beta tiếp tục suy giảm, có thể là khiếm khuyết di truyền chính ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Theo nghiên cứu UKPDS, chức năng tế bào beta ở nhiều bệnh nhân đã bị tổn hại rõ rệt tới 50% tại thời điểm chẩn đoán ĐTĐ, nhiều dữ liệu cho thấy tại thời điểm chẩn đoán, chức năng tế bào beta có thể đã giảm tới 80% . Những phát hiện này đi kèm với dữ liệu được chứng minh rõ ràng các khiếm khuyết ở cấu trúc trong hình thái tiểu đảo tụy. Do chức năng đảo tụy suy giảm làm gia tăng đáng kể quá trình chết tế bào beta, cuối cùng dẫn đến sự thiếu hụt khối lượng tế bào beta.(1)
Các cơ chế gây mất chức năng tế bào beta có thể do đa yếu tố, liên quan đến ngộ độc glucose và / hoặc lipid tăng cao, tăng nhu cầu bài tiết do kháng insulin, lắng đọng amyloid và thay đổi nồng độ cytokine. Tăng stress oxy hóa cũng là một trong những cơ chế làm tăng đường huyết làm tổn thương tế bào beta. Nồng độ axit béo tự do tăng cao cũng làm suy giảm chức năng của tế bào beta và làm tăng quá trình chết tế bào.
Các phương pháp điều trị hiệu quả hiện nay nhằm vào sinh lý bệnh cơ bản của bệnh ĐTĐ type 2 bao gồm các can thiệp lối sống sớm và kết hợp các liệu pháp chống lại sự đề kháng insulin và sự suy giảm tiến triển của tế bào beta. Mặc dù được can thiệp bằng các thuốc hạ đường uống hiệu quả, hầu hết bệnh nhân ĐTĐ type 2 sẽ mất dần khả năng kiểm soát đường huyết do mất dần các tế bào beta, chẳng hạn như sulphonylureas (SU), có thể làm cạn kiệt chức năng của tế bào beta. Vì vậy bảo tồn chức năng tế bào beta hiện đang được công nhận là một mục tiêu quan trọng trong việc quản lý bệnh ĐTĐ type 2 bao gồm bảo tồn chức năng và khối lượng của tế bào beta, bằng cách tăng số lượng tế bào beta mới hình thành và / hoặc giảm sự chết của tế bào beta làm giảm hoặc ổn định sự tiến triển của bệnh tiểu đường type 2 và giảm nhu cầu sử dụng thêm thuốc hạ đường uống và / hoặc liệu pháp insulin.
- Các nghiên cứu tiền lâm sàng gợi ý tác dụng bảo tồn tế bào beta tụy của chất đồng vận glucagon like peptide 1 (GLP-1RAs)
Dữ liệu được trình bày trong bài báo của Farilla và cộng sự (3) đã chứng minh rằng GLP-1RAs, một hormone có nguồn gốc từ các tế bào L trong ruột ức chế sự chết của tế bào trong tiểu đảo tụy người mới phân lập được nuôi cấy trong ống nghiệm trong 5 ngày.
Hình 1: Ức chế sự chết tế bào beta của GLP-1RA trên tiểu đảo tụy người phân lập
Khi thêm GLP-1RA vào các tế bào tiểu đảo tụy người được phân lập từ ba người hiến tặng các tác giả đã quan sát thấy hình thái tế bào được bảo tồn trong các tiểu đảo được xử lý GLP-1RA, trong khi các tiểu đảo đối chứng thể hiện mức độ suy thoái và mất cấu trúc nhiều hơn. GLP-1RA cũng có liên quan đến việc giảm quá trình chết theo chương trình tế bào beta (ngưng tụ và phân mảnh) và giảm biểu hiện của caspase-3 hoạt động, một loại enzym đóng một vai trò thiết yếu trong con đường cuối cùng dẫn đến chết tế bào theo chương trình. Ngoài tác dụng trực tiếp lên việc ức chế quá trình tự chết của tế bào beta, GLP-1RA còn có tác dụng đồng thời trong việc kiểm soát glucose và tăng trưởng tế bào tiểu đảo và tăng cường bài tiết insulin phụ thuộc vào glucose, làm giảm đường huyết. Hơn nữa, việc kích hoạt tín hiệu thụ thể GLP-1 làm tăng khối lượng tiểu đảo thông qua kích thích tân tạo tiểu đảo và tăng sinh tế bào beta ở cả động vật già và trẻ, động vật bình thường và đái tháo đường trong nhiều mô hình thí nghiệm khác nhau.
Liraglutide là một dẫn xuất GLP-1RA tác dụng kéo dài, được phát triển dùng một lần mỗi ngày ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Để đánh giá tác động của liraglutide đối với việc kiểm soát đường huyết và khối lượng tế bào beta ở các mô hình chuột bị thiếu hụt tế bào beta, các nghiên cứu đã được thực hiện trên chuột cống đực bị bệnh tiểu đường Zucker (ZDF) và 60% chuột bị cắt tụy. Kết quả các nghiên cứu đưa ra kết luận điều trị bằng liraglutide có tác dụng hạ đường huyết rõ rệt ở các mô hình chuột thiếu tế bào beta, và tác dụng in vivo của liraglutide trên khối lượng tế bào beta một phần có thể phụ thuộc vào trạng thái chuyển hóa của động vật.(4)
Hình 2: Liraglutide làm tăng khối lượng tế bào beta trên mô hình động vật đái tháo đường
Nghiên cứu cho thấy cơ chế phân tử mà liraglutide bảo tồn tế bào beta tuyến tụy ở chuột db / db bị tiểu đường cho thấy liraglutide làm tăng biểu lộ gen liên quan đến sự biệt hóa tế bào, tăng sinh và chống quá trình chết tế bào. Kết luận đã chứng minh rằng liraglutide phục hồi khối lượng tế bào beta tuyến tụy do tác động cấp tính lên động học của tế bào và các tác động mãn tính đối với stress oxy hóa và stress nội bào, là yếu tố thứ phát trong việc cải thiện ngộ độc đường và mỡ. Kết luận này chủ yếu thu được bằng cách phân tích những thay đổi của biểu hiện gen trong tế bào đảo tụy. (5)
Một số nghiên cứu trong ống nghiệm và động vật cũng đã chứng minh tác động tích cực của một GLP-1 RA khác là exenatide lên khối lượng tế bào beta. Điều trị bằng exenatide dẫn đến sự gia tăng khối lượng tế bào beta và ngăn chặn quá trình chết của tế bào beta.
- GLP-1 Receptor Agonists cải thiện chức năng tế bào beta: Các nghiên cứu lâm sàng
Dựa trên các nghiên cứu lâm sàng, một số thuốc hạ đường uống hiện tại có khả năng bảo tồn chức năng tế bào beta khác nhau ảnh hưởng đến lựa chọn các phương pháp điều trị của các các bác sĩ lâm sàng. Dữ liệu từ các phép đo gián tiếp chức năng tế bào beta bao gồm mô hình cân bằng nội sinh của tế bào beta (HOMA-% B) và tỷ lệ pro-insulin / insulin thể hiện tác dụng bảo tồn tế bào. (1)
Cho đến nay các dữ kiện cho thấy Thiazolidinediones (TZDs) cải thiện kiểm soát đường huyết và độ nhạy insulin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Bên cạnh đó ngày càng có nhiều bằng chứng từ các nghiên cứu in vivo và in vitro cho thấy rằng TZDs có cải thiện chức năng tế bào beta tuyến tụy.(2)
Có một lượng lớn dữ liệu được công bố từ các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên, các nghiên cứu mở rộng và phân tích hậu kỳ cho thấy những cải thiện trong chức năng tế bào beta với các liệu pháp GLP-1RA. Tiêm Exenatide hai lần mỗi ngày và liraglutide đều cải thiện đáp ứng bài tiết insulin ở giai đoạn đầu và giai đoạn hai ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Việc giảm tỷ lệ pro-insulin / insulin là biểu hiện có lợi của GLP-1RA đối với chức năng tế bào beta. Nhiều nghiên cứu báo cáo những cải thiện đáng kể về HOMA-B ở những bệnh nhân được điều trị bằng exenatide , liraglutide, dulaglutide và lixisenatide, trong khi dữ liệu về tác dụng của albiglutide đối với chức năng tế bào beta hiện chưa có sẵn. Tuy nhiên, những cải thiện do GLP 1RA gây ra trong chức năng của tế bào beta thường bị đảo ngược khi ngừng điều trị, cho thấy rằng việc tăng cường chức năng bài tiết tế bào beta có thể không phản ánh sự điều biến lâu dài của hệ thống này. (6)
Bên cạnh đó, suy giảm độ nhạy cảm của tế bào beta với glucose là một khiếm khuyết ban đầu của chức năng tế bào beta ở bệnh tiểu đường type 2. Liraglutide đã được chứng minh là có khả năng phục hồi độ nhạy của tế bào beta với glucose. Thử nghiệm cho thấy tốc độ tiết insulin và mức C-peptide tăng lên khi điều trị bằng liraglutide và tương tự như các quan sát được thực hiện ở những người tình nguyện khỏe mạnh.
Từ các thử nghiệm tiền lâm sàng với liraglutide tới những kết quả khích lệ từ thử nghiệm Pha 2 và chương trình LEAD đã củng cố giả thiết rằng liraglutide có ảnh hưởng tích cực trên sức khỏe tế bào beta và có thể cải thiện chức năng tế bào beta ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. (8)
- Sự cải thiện các chỉ dấu chức năng tế bào beta được quan sát thấy xuyên suốt các thử nghiệm LEAD-1-6.
- Trong LEAD-1, khi liraglutide phối hợp với một thuốc viên sulphonylurea (SU), chức năng tế bào beta cải thiện có ý nghĩa so với rosiglitazone hay giả dược: HOMA-B tăng ở cả nhóm liraglutide 1.8 và 1.2 mg so với rosiglitazone (p<0.05) (Hình 3a)
- Tỉ số pro-insulin:insulin trong LEAD-1 giảm có ý nghĩa với cả liraglutide 1.2 và 1.8 mg hơn rosiglitazone hay giả dược (p£02) (Hình 3b).
- So với glimepiride, cả liraglutide liều 1.2 mg và 1.8 mg trong LEAD-2 đều làm tăng HOMA-B tương đương (Hình 4a). Sự giảm tỉ số pro-insulin:insulin tương đương giữa hai nhóm điều trị liraglutide và glimepiride (Hình 4b).
- Trong LEAD-6, liraglutide cải thiện chức năng tế bào beta có ý nghĩa – đo bằng HOMA-B – 32% so với mức tăng 3% của exenatide (p<0.0001).
- HOMA-B tăng có ý nghĩa ở bệnh nhân chuyển từ exenatide sang liraglutide trong 14 tuần LEAD-6 mở rộng: cải thiện 14.5% (p£0001) giữa Tuần 26 và Tuần 40.
- Sự cải thiện các chỉ dấu tế bào beta cũng được quan sát thấy trong thử nghiệm LIRA-DPP4 (7).
- So với sitagliptin, liraglutide 1.2 mg và 1.8 mg cải thiện có ý nghĩa HOMA-B (p đều <0.0001) và tỉ số pro-insulin:insulin (p = 0.0121 và p = 0.0004) so với ban đầu.
- Những sự cải thiện về chỉ dấu chức năng tế bào beta này được duy trì đến Tuần 52 với cả liraglutide 1.2 mg và 1.8 mg, dẫn đến cải thiện có ý nghĩa so với sitagliptin về HOMA-B (p đều <0.0001) và tỉ số pro-insulin:insulin (p<0.0001).
- Chuyển từ sitagliptin sang liraglutide trong giai đoạn mở rộng thứ hai kéo dài 26 tuần của nghiên cứu LIRA-DPP4 giúp tăng thêm HOMA-B có ý nghĩa. Sự cải thiện được duy trì ở những người tiếp tục điều trị liraglutide đến tuần 78.
- Trong thử nghiệm LIRA-LIXI (9) sự cải thiện chỉ số HOMA-B được quan sát thấy ở cả hai nhánh điều trị. Bệnh nhân dùng liraglutide cải thiện rõ hơn có ý nghĩa sau 26 tuần điều trị: liraglutide làm tăng C-peptide lúc đói thêm 7% và HOMA-B nhiều hơn 28% so với lixisenatide, và liraglutide làm giảm proinsulin lúc đói hơn 16% và tỷ lệ proinsulin-trên-C-peptide lúc đói. nhiều hơn 22% so với lixisenatide ( P<0,05).Kết luận: Bằng chứng lâm sàng rộng rãi cho thấy rằng các chất chủ vận thụ thể GLP-1 như liraglutide có thể cải thiện chức năng tế bào beta được đánh giá bằng phân tích HOMA-B và tỷ lệ proinsulin: insulin. Hơn nữa, liraglutide đã được chứng minh là cải thiện rõ rệt đáp ứng bài tiết insulin giai đoạn đầu và giai đoạn thứ hai, đồng thời có thể phục hồi độ nhạy của tế bào beta với glucose ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Những bằng chứng trên hướng tới khả năng thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 là loại đầu tiên của liệu pháp điều trị có thể trì hoãn hoặc thậm chí đảo ngược sự tiến triển của bệnh ĐTĐ type 2.
ThS. BS. Hà Lương Yên
Khoa Nội tiết – Đái tháo đường, Bệnh viện Bạch Mai
Tài liệu tham khảo
- T. Vilsboll . Diabetes Obesity Metabolism, Volume: 11, Issue: s3, 2009,
- Amalia Gastaldelli. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007 Mar;292(3):E871-8
- 3 .Farilla L et al. Endocrinology 2003;144:5149–5158
- Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–132;
- Shimoda et al. Diabetologia 2011;54:1098–108
- Grandy et al., J Diabetes Metab 2016, 7:1
- Pratley RE, et al. Lancet 2010; 375: 1447–56.
- Zinman B, et al. Diabetes Care 2009; 32: 1224–30.
- Michael Nauck,1 Diabetes Care 2016;39:1501–1509
Bài viết nằm trong chương trình hợp tác nhằm cập nhật kiến thức y khoa cho cộng đồng giữa Bệnh viện Bạch Mai và VPĐD Novo Nordisk.
Khoa Nội Tiết – Đái Tháo Đường
Bệnh viện Bạch Mai